Peter Tucker
0 
2029
263
Många cancerceller kan dela sig på obestämd tid genom att vända på en "odödlighetskontakt", ett trick de flesta andra celltyper inte kan utföra. Nu har forskare upptäckt ett sätt att kortsluta den switch som kan bromsa eller stoppa spridningen av mer än 50 typer av cancer, inklusive den typ av hjärncancer som senator John McCain dog från förra månaden.
I den nya studien undersökte forskare glioblastoma hjärncancerceller som hade tagits bort från cancerpatienter och fann att ett litet segment av ett vanligt protein som kallas GABP var nyckeln till att möjliggöra för cancerceller att aktivera den så kallade odödlighetskontakten. När forskarna avlägsnade det proteinsegmentet, stoppade cancercellerna - både i labbskålar och när de transplanterades till möss - sin grymma multiplikation och uppförde sig som bara dödliga celler. [10 Att göra och inte göra för att minska din risk för cancer]
Forskarna, ledd av Joseph Costello, professor i neurokirurgi och expert på neuro-onkologi vid University of California, San Francisco, sa att de hoppas kunna utveckla ett läkemedel som kan hämma just det lilla segmentet av GABP, och berövar cancerceller deras nyckel till omkopplaren medan du undviker att skada andra celler. (Costello avslöjade i studien att han och en medförfattare är grundare av Telo Therapeutics, som samarbetar med läkemedelsföretaget GlaxoSmithKline för att söka efter små molekyler som har potential som läkemedel.)
Resultaten publicerades idag (10 september) i tidskriften Cancer Cell.
Avmarkerad division
En signatur av cancerceller är deras förmåga att dela upp oavbruten. Nästan alla andra celler kan bara dela upp ett visst antal gånger innan de dör. De viktigaste undantagen är stamceller, som kan delas upp under en organisms livstid för att fylla på alla andra celler som är döende, såsom blod och hudceller.
Cellulära livslängder ställs in av strukturer som kallas telomerer, som täcker kromosomernas ändar, som tjänar som aglets på en skosnör. Med varje celldelning blir telomererna lite kortare tills de så småningom är för korta för att skydda kromosomernas integritet. Det är när celldelningen stannar.
Stamceller undviker denna dödlighet genom att använda telomeras, ett enzym som bygger upp telomeren igen. På ett indirekt sätt gör många cancerceller mycket samma sak genom att utnyttja mutationer i en gen som kallas TERT, förkortning för omvänd transkriptas för telomeras. Cancerceller som kan slå på denna gen kan, liksom stamceller, dela sig på obestämd tid.
Forskare har förstått cancers användning av odödlighetskontakten i flera år. Tidigare forskning har funnit att mer än 90 procent av tumörer har mutationer som gör det möjligt för tillväxterna att aktivera TERT-uttryck och producera telomeras. Men cancerläkemedel som helt enkelt blockerar telomeras har visat sig vara för giftiga för patienter, eftersom medicinerna också kväver stamceller, vilket begränsar en patients förmåga att producera nya blodceller och andra vitala celler.
Med fokus på glioblastom, den mest aggressiva formen av hjärncancer, upptäckte Costellos grupp ett sätt att begränsa tillgången till odödlighetskontakten endast för cancerceller, och spara stamceller. Specifikt fann forskarna att cancerceller använde en del av GABP-proteinet, kallad GABPbeta1L, för att aktivera omkopplaren.
GABP-proteinet används av många typer av celler för en mängd uppgifter, så hämning av detta protein helt skulle ha negativa effekter i kroppen. Forskarna experimenterade istället med att ta bort endast GABPbeta1L-elementet, genom att använda genredigeringsverktyget CRISPR för att göra det.
Och det fungerade. GABP-proteinet som saknar beta1L hade en skadlig effekt på cancerceller men ingen effekt på andra celler, enligt experiment som forskarna gjorde i labbskålar och i möss.
"Dessa resultat tyder på att beta1L-underenheten är ett lovande nytt läkemedelsmål för aggressivt glioblastom och potentiellt många andra cancerformer med TERT-promotormutationer," sade Costello i ett pressmeddelande.
Glioblastommål?
McCain och före detta vice president Joe Biden son Beau Biden dog båda från glioblastomas. Även om det inte är allmänt känt om deras form av glioblastom hade TERT-promotormutationer, berättade Costello att det var troligt, med tanke på att uppskattningsvis 83 procent av glioblastom har sådana mutationer. [5 fakta om hjärncancer]
Dr. John Laterra, medledare för hjärncancerprogrammet vid Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center i Baltimore, som inte var en del av denna forskning, sa att resultaten "är av hög potentiell betydelse med tanke på den kända rollen som TERT spelar cancercells odödlighet och malignitet i gliom.
"Resultaten ger ett övertygande argument för framtida arbete riktat mot att identifiera [molekyler] som hämmar GABPbeta1L eller andra regulatorer för" GAPB: s förmåga att aktivera odödlighetskontakten, berättade Laterra .
Han tillade att det kommer att vara viktigt att replikera detta experiment i andra tumörmodeller, helst de som härrör direkt från patientprover. Även om cancercellerna som redan har brist på GABPbeta1L växte mindre aggressivt efter transplantation till möss, krävs mer arbete hos möss, sa Laterra. Forskare måste utforma ett experiment för att avgöra om cancer som redan har utvecklats hos möss kan stoppas genom att blockera eller ta bort GABPbeta1L, sade han.
Costello sade att hans grupp och andra kollaboratörer kommer att följa två metoder parallellt: skapandet av ett läkemedel med små molekyler som riktar sig till GABPbeta1L och utvecklingen av en CRISPR-baserad terapi som kan förändra mänskliga gener så att de inte kommer att producera GABPbeta1L. CRISPR-strategin gjordes för de mänskliga hjärncancercellerna som transplanterades till möss i detta experiment. Forskarna arbetar med GSK om det tidigare projektet. Båda metoderna är dock mycket experimentella och kommer att ta flera år att utveckla, berättade Costello .
Följ Christopher Wanjek @wanjek för dagliga tweets om hälsa och vetenskap med en humoristisk fördel. Wanjek är författaren till "Mat på jobbet" och "Dålig medicin." Hans kolumn, dålig medicin, visas regelbundet på .